Knoevenagel反应的历史

1885年，德国化学家亚瑟·汉斯（ArthurHantzsch）用乙酰乙酸乙酯、苯甲醛与氨反应，发现生成了对称的缩合产物2,6-二甲基-4-苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯，也生成了少量的2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯，这是有关Knoevenagel反应的最早纪录。

1894年，德国化学家EmilKnoevenagel从多个方面对这一反应作了进一步研究，他发现任何一级和二级胺都可以促进反应进行；反应可以分步进行；而且丙二酸酯可以代替乙酰乙酸乙酯作为活性的亚甲基化合物。

两年之后，Knoevenagel又开始了对这个反应的研究，他发现，在室温或0°C时，苯甲醛与过量乙酰乙酸乙酯在催化量的哌啶作用下，会生成双加成物2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯。他的一个助手重复了这个实验，在冷却一步上消耗了更少的时间，结果发现得到的产物与之前的产物不同，这次的产物是缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯与上述双加成物的混合物。进一步的研究又发现，如果使用等摩尔的苯甲醛和乙酰乙酸乙酯，将反应温度控制在0°C，那么两者之间的反应便可以定量生成缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯，而基本上不产生加成物。这便是现今所看到的Knoevenagel反应的雏形，缩合产物苄叉（或烷叉）乙酰乙酸乙酯也被称为Knoevenagel产物。但实际上，Claisen等早在十余年前就已经通过其他方法得到该类型的化合物了，只不过Knoevenagel所用的方法和条件更温和一些而已。

此后的研究表明，如果用原始反应条件处理苄叉乙酰乙酸乙酯，又可得到双加成物，从而证实了苄叉乙酰乙酸乙酯是双加成物生成过程中的中间产物。